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Nov 04, 2023

TNF

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 19569 (2022) Citar este artículo 2058 Accesos 1 Citas 2 Detalles de Altmetric Metrics Los inhibidores de TNF-alfa han revolucionado la atención terapéutica en

Scientific Reports volumen 12, número de artículo: 19569 (2022) Citar este artículo

2058 Accesos

1 Citas

2 altmétrico

Detalles de métricas

Los inhibidores del TNF-alfa han revolucionado la atención terapéutica en las enfermedades inflamatorias crónicas. Se comercializaron varios productos biosimilares al vencimiento de su patente, lo que redujo sustancialmente el costo del tratamiento. Este estudio descriptivo longitudinal tuvo como objetivo evaluar las tasas de penetración de biosimilares de infliximab, etanercept y adalimumab utilizando datos del Sistema Nacional de Datos de Salud de Francia. Se incluyeron en el estudio un total de 207.118 usuarios nuevos o frecuentes desde la fecha de la primera comercialización de biosimilares en Francia (respectivamente enero de 2015, mayo de 2016 y octubre de 2018) y se les dio seguimiento hasta el 30 de septiembre de 2021. Los biosimilares representaron respectivamente el 78 %, el 46 % y el 53% del total de iniciaciones y el 94%, 66% y 60% de las iniciaciones del año pasado. Un total de 46%, 19% y 17% de los usuarios frecuentes del producto original cambiaron por un biosimilar durante el seguimiento. La tasa de penetración de biosimilares fue mucho mayor para infliximab que para sus homólogos, debido a su modalidad de administración hospitalaria. El inicio de biosimilares y el cambio de creador a biosimilar tendieron a observarse más en reumatología que en otras especialidades. El uso de biosimilares fue mayormente consistente en todas las características sociodemográficas de los pacientes. La tasa de inicio de biosimilares aumentó rápidamente desde su llegada al mercado y la tasa de cambio de creador a biosimilar se mantuvo moderada, lo que destaca la necesidad y utilidad de la acción política y el seguimiento del uso de biosimilares.

Los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) son una clase de bioterapias que ha revolucionado la atención terapéutica en enfermedades inflamatorias crónicas, como la psoriasis, la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn1. Infliximab, etanercept y adalimumab se comercializaron respectivamente en 2000, 2003 y 2005 a costes elevados, lo que generó problemas de acceso para los pacientes o de sostenibilidad del sistema sanitario debido al gran número de pacientes tratados. La caducidad de las patentes de los inhibidores del TNF-alfa y las aprobaciones progresivas en el mercado de los biosimilares respondieron en parte a estos problemas al reducir el coste del tratamiento2. Los biosimilares son formulaciones muy similares del producto original (mismas formas farmacéuticas y volúmenes), aprobadas mediante un riguroso proceso regulatorio que incluye ensayos clínicos comparativos para demostrar su bioequivalencia, es decir, eficacia y seguridad3,4,5.

El uso de biosimilares depende en gran medida de la política interna de cada país. Los biosimilares se han implantado más en Europa que en Estados Unidos6 o Japón7, gracias a las aprobaciones aceleradas del mercado y a las políticas a nivel de país: reembolso rápido, incentivos financieros para impulsar la prescripción de biosimilares, autorización de cambio o sustitución del producto original por el biosimilar a nivel de farmacia8 ,9. A pesar de algunos estudios de utilización10,11, los datos sobre el nivel de uso de biosimilares en Europa, en particular los inhibidores del TNF-alfa, siguen siendo escasos.

En Francia, como los inhibidores del TNF-alfa están totalmente reembolsados ​​y se utilizan ampliamente, la utilización de biosimilares ha sido un desafío particularmente importante para la sostenibilidad del sistema sanitario: hasta la fecha, se han biosimilarizado tres inhibidores del TNF-alfa: infliximab en 2015, etanercept en 2016 y adalimumab. en 201812. Cabe señalar que la prescripción inicial y la renovación anual de los inhibidores del TNF-alfa se realizan a nivel hospitalario, junto con la entrega de infliximab, pero la entrega de etanercept y adalimumab la realizan farmacéuticos minoristas. Un estudio reciente13 basado en datos franceses, pero limitado a las dispensaciones hospitalarias, demostró que la tasa de penetración de los biosimilares del inhibidor del TNF-alfa era cercana al 80%.

El objetivo del presente estudio descriptivo fue evaluar el nivel de uso de biosimilares en Francia de estos tres inhibidores del TNF-alfa con un biosimilar comercializado, con el fin de comprender los factores clave para la prescripción de biosimilares y poder mejorar su penetración, con un alcance nacional. perspectiva del pagador. Para cada molécula estimamos la tasa de penetración de forma global, y la tasa de penetración en función de la patología tratada, la especialidad o las características del paciente. Centramos nuestro estudio en dos poblaciones: iniciadores dentro del período de comercialización de biosimilares, para comparar iniciadores de biosimilares versus iniciadores originales, y usuarios prevalentes en la fecha de comercialización del primer biosimilar, para estudiar sus cambios a lo largo del tiempo. Utilizamos el Sistema Nacional de Datos de Salud de Francia (Système National des Données de Santé, SNDS), la base de datos francesa integral de reclamaciones de salud, incluidos los reembolsos de pacientes hospitalizados y ambulatorios, para abordar este problema.

Durante el período del estudio, 115.656 pacientes únicos iniciaron un tratamiento con inhibidores del TNF-alfa, para un total de 217.756 usuarios prevalentes únicos. La utilización de adalimumab aumentó mientras que se mantuvo estable para infliximab y etanercept. Los inicios de adalimumab aumentaron de 14.711 en el año - 1 a 20.198 en el año 2, totalizando 85.082 usuarios en el año 2, mientras que los inicios de etanercept pasaron de 6.639 en el año - 1 a 5.341 iniciadores en el año 4, con 36.306 usuarios en el año 4, e infliximab de 5460 en el año −1 a 5041 en el año 5, con 32.577 usuarios en el año 5. (Fig. 1).

Número de pacientes que inician tratamiento con inhibidor de TNF-alfa (a) y usuarios frecuentes de inhibidor de TNF-alfa (b) entre el año - 1 y 6 (si corresponde) después del primer ingreso biosimilar para cada molécula. ADA, ETA e INF se refieren a adalimumab, etanercept e infliximab respectivamente. El año 2 de adalimumab se completó en un 98%, el año 6 de infliximab un 67% y el año 5 de etanercept un 39%, desde la fecha de entrada al mercado hasta la fecha de finalización del estudio.

En general, los inicios de biosimilares aumentaron desde su entrada al mercado hasta el final del estudio. La tasa de inicio de biosimilares de infliximab aumentó más rápido que la de etanercept y adalimumab, con un 78% de inicios de biosimilares en el año 2 frente al 60% de adalimumab y el 53% de etanercept. Con seguimientos respectivos de 7, 6 y 3 años desde su entrada al mercado, las tasas de inicio de biosimilares alcanzaron el 94% para infliximab, el 66% para etanercept y el 60% para adalimumab. Por otro lado, la tasa de transición fue mucho mayor con infliximab (42% en el pico en el año 3) versus etanercept (11% en el pico en el año 3) o adalimumab (8% en el pico en el año 0). De hecho, en el último año de seguimiento, el producto original infliximab representó sólo el 19% del uso total de infliximab; todavía era mucho mayor para etanercept (61%) y adalimumab (63%). (Figura 2).

Tasa de inicio de biosimilares de inhibidores de TNF-alfa, tasa de prevalencia del creador y tasa de transición entre el año - 1 y 6 (si corresponde) después de la primera entrada de biosimilar para cada molécula. ADA, ETA e INF se refieren a adalimumab, etanercept e infliximab respectivamente.

En cuanto a la tasa de inicio de biosimilares, el primer producto biosimilar que llegó al mercado (CTP13, SB4, ABP501) alcanzó la tasa de penetración más alta frente a sus competidores (representando respectivamente, durante el último año de seguimiento, el 73%, 51%, 25% de los inicios con infliximab, etanercept y adalimumab) (Fig. 3).

Tasa de inicio de inhibidores de TNF-alfa por producto entre el año - 1 y 6 (si corresponde) después de la primera entrada de biosimilar para cada molécula. ADA, ETA e INF se refieren a adalimumab, etanercept e infliximab respectivamente. ORI se refiere al producto original.

En la población de inicio (i), incluimos 25.950 pacientes con infliximab (78 % de los iniciadores de biosimilares), 27.727 pacientes con etanercept (46 % de los iniciadores de biosimilares) y 48.768 pacientes con adalimumab (53 % de los iniciadores de biosimilares), para un total de 102.445 iniciadores. Las características de los pacientes fueron en su mayoría similares entre los iniciadores originales y los biosimilares (Tabla 1 y Tabla complementaria S1).

Los nuevos usuarios de infliximab fueron en su mayoría mujeres (52%), con una edad promedio de 44 años y con una distribución uniforme de quintiles de índice de privación. Los nuevos pacientes con infliximab fueron tratados principalmente por enfermedades inflamatorias intestinales (40% en enfermedad de Crohn y 21% en colitis ulcerosa), luego por patologías reumatológicas (16% en espondilitis anquilosante, 8% en artritis reumatoide, 2% en artritis psoriásica) y luego por psoriasis (4%).

Los nuevos usuarios de etanercept fueron en su mayoría mujeres (63%), con una edad media de 51 años. Los nuevos pacientes con etanercept fueron tratados principalmente por patologías reumatológicas (35% en espondilitis anquilosante, 42% en artritis reumatoide, 6% en psoriasis reumatoide) y luego por psoriasis (7%).

Los nuevos usuarios de adalimumab fueron en su mayoría mujeres (55%), con una edad media de 44 años. Los nuevos pacientes con adalimumab fueron tratados en su mayoría por enfermedades inflamatorias intestinales (26% en enfermedad de Crohn y 14% en colitis ulcerosa), y por patologías reumatológicas (25% en espondilitis anquilosante, 11% en artritis reumatoide, 4% en psoriasis reumatoide) y luego por dermatología (8% para psoriasis y 1% para hidradenitis supurativa) y uveítis (2%).

El uso de corticosteroides antes del inicio fue consistente dentro de las moléculas, y el 69% de los pacientes habían usado al menos una vez corticosteroides. Respectivamente, el 37%, el 69% y el 50% de los nuevos usuarios de infliximab, etanercept y adalimumab recibieron al menos una administración de un AINE antes del inicio. Entre el 52% y el 54% y entre el 11% y el 17% de los iniciadores de inhibidores del TNF-alfa habían utilizado, respectivamente, fármacos sistémicos no biológicos y fármacos biológicos y dirigidos. Las comorbilidades se distribuyeron uniformemente entre los productos biosimilares y originales y entre las moléculas.

La patología tratada y, por tanto, la especialidad de interés (después de agrupar las patologías) tuvieron un impacto importante en el inicio de biosimilares versus el iniciador. Excepto infliximab, para el cual las tasas de inicio de biosimilares fueron casi uniformes independientemente de la especialidad, observamos un gradiente de uso de biosimilares según la patología: los biosimilares se utilizaron principalmente en reumatología, luego en dermatología, luego en gastroenterología y finalmente en oftalmología. (Figura 4).

Tasa de inicio de biosimilares de inhibidores de TNF-alfa por patología (a) y especialidad (b) entre el año 0 y 6 (si corresponde) después de la primera entrada de biosimilar para cada molécula. ADA, ETA e INF se refieren a adalimumab, etanercept e infliximab respectivamente.

La población prevalente de usuarios de inhibidores del TNF-alfa en la fecha de inicio del estudio (ii) estaba constituida por 20.254 pacientes de infliximab, 31.038 pacientes de etanercept y 53.381 pacientes de adalimumab, para un total de 104.673 usuarios prevalentes. (Tabla 2 y Tabla complementaria S2).

El 51%, 56% y 50% de los usuarios prevalentes de infliximab, etanercept y adalimumab eran mujeres. La edad media fue 45, 53 y 47 años en los respectivos grupos. La repartición de patología fue similar a la del grupo iniciador.

Las características de seguimiento y los tiempos medios se presentan en la Tabla 1 para los iniciadores y en la Tabla 2 para los usuarios frecuentes.

Durante el período de seguimiento, el 35 % (n = 2031) de los iniciadores originales de infliximab cambiaron a un biosimilar de infliximab dentro de los 1,6 años posteriores al inicio y, entre ellos, una quinta parte (n = 439) volvió a hacer la transición al producto original menos de 6 meses después. Por otro lado, el 6% (n = 1226) de los iniciadores de biosimilares de infliximab hicieron una retransición 6 meses después del inicio, y el 11% (n = 2277) de los iniciadores de biosimilares hicieron una biotransición al menos una vez 1,2 años después del inicio.

Hubo menos cambios en los pacientes que iniciaron etanercept y adalimumab: las transiciones ocurrieron respectivamente en el 10% (n = 1575) y el 6% (n = 1396) de los pacientes 1,6 y 0,6 años después del inicio, con casi un tercio (n = 528 y n = 417) de ellos volvieron al producto original menos de 6 meses después; El 6% (n = 712 y n = 1634) de los iniciadores de biosimilares hicieron una retransición 0,4 y 0,3 años después del inicio y el 2% (n = 291 y n = 644) hicieron una biotransición 0,5 y 0,4 años después del inicio, respectivamente.

Hubo más cambios en el grupo de usuarios frecuentes de inhibidores de TNF-alfa. Un total del 46% de los pacientes prevalentes de infliximab (n = 9417) hicieron la transición a un biosimilar 3,1 años después de la fecha índice, y el 22% de ellos (n = 2054) volvieron al original menos de 6 meses después, mientras que el 19% (n = 1895) realizó una biotransición alrededor de 2 años después de la transición. Entre los usuarios frecuentes de etanercept, el 19 % de los pacientes (n = 5907) hicieron la transición a un biosimilar 3 años después de la fecha índice, y 2183 volvieron al original 0,6 años después, mientras que solo 161 hicieron la biotransición. Entre los usuarios frecuentes de adalimumab, el 17 % de los pacientes (n = 9285) hicieron la transición a un biosimilar un año después de la fecha índice, y un tercio (n = 3055) volvió al original menos de 6 meses después, y 541 hicieron la biotransición.

La tasa de transición de biosimilares en usuarios prevalentes siguió el mismo esquema en términos de especialidad que para los iniciadores de biosimilares: bajo impacto de la especialidad en usuarios prevalentes de infliximab y tendencia a tasas de transición más altas en reumatología para etanercept y adalimumab (fig. 5).

Tasa de transición de biosimilares de inhibidores de TNF-alfa por especialidad entre el año 0 y 6 (si corresponde) después del primer ingreso de biosimilar para cada molécula. ADA, ETA e INF se refieren a adalimumab, etanercept e infliximab respectivamente.

Los cambios principales acumulados (grupos de pacientes que llegan a más de 500 individuos) se representan en los diagramas interactivos de Sankey en Materiales complementarios, que muestran para cada grupo de pacientes incluidos (iniciadores y usuarios frecuentes) y para cada molécula las vías de cambio desde la inclusión hasta el final del estudio. . Las características de los pacientes según el patrón de cambio se presentan en las tablas complementarias S3 a S5, sin diferencias importantes entre los grupos de individuos.

En este gran estudio descriptivo, que incluye 102.445 pacientes que inician el ingreso al mercado de biosimilares y 104.673 pacientes prevalentes en el ingreso al mercado de biosimilares, mostramos que el nivel de penetración de los biosimilares de los inhibidores de TNF-alfa varía mucho según la molécula y la patología tratada. Las características intrínsecas de los pacientes como sexo, edad, privaciones, tratamientos previos, no parecen influir en el uso de biosimilares.

Se podría haber planteado la hipótesis de que las entradas posteriores al mercado de biosimilares se beneficiarían de la experiencia adquirida con las entradas anteriores, con tasas de penetración de biosimilares más rápidas para adalimumab que para etanercept e infliximab. De hecho, las tasas de inicio del biosimilar de infliximab (78% durante todo el período en juego, 94% durante el último año de seguimiento) y transición (35% en los iniciadores y 46% en los usuarios frecuentes) fueron altas y aumentaron más rápido que el otros. De hecho, como el infliximab es un medicamento de perfusión y, por lo tanto, se administra exclusivamente a nivel hospitalario, los procesos de licitación hospitalaria favorecen la adquisición de biosimilares, lo que conduce a una alta penetración de biosimilares para esta molécula específica. Por otro lado, la tasa de penetración del biosimilar de etanercept (46% del total de inicios, 66% durante el último año de seguimiento y del 10 al 19% de las transiciones) y la tasa de penetración del biosimilar de adalimumab (53% del total de inicios, 60% durante el último año de seguimiento y entre el 6% y el 17% de las transiciones) son más bajos. De hecho, la modalidad de entrega minorista permite un mayor uso por parte de los originadores. El menor uso de biosimilares en dermatología y gastroenterología también podría explicar esta menor tasa de penetración. Sin embargo, la entrada al mercado de biosimilares de adalimumab parece haberse beneficiado de la experiencia de etanercept, con una adhesión de biosimilares más rápida. La tasa de penetración más rápida de biosimilares de adalimumab también podría explicarse por un número más importante de productos biosimilares comercializados que etanercept. Mientras tanto, se tomaron varias medidas para mejorar la tasa de penetración de biosimilares en Francia: la agencia francesa para la seguridad de los medicamentos (ANSM) ha recomendado la prescripción de biosimilares y el cambio de fabricante desde 2016 y se han llevado a cabo experimentos de incentivos financieros dirigidos a hospitales que promuevan la prescripción de biosimilares de etanercept y adalimumab desde 2018. Finalmente, como resultado, el producto original todavía representa el 61 % de los usuarios de etanercept y el 63 % de los usuarios de adalimumab, mientras que representa solo el 19 % de los usuarios de infliximab.

En este estudio informamos que la retransición no es un hecho aislado, con un 22%, 37% y 32% respectivamente de los usuarios frecuentes de infliximab, etanercept y adalimumab que hicieron una retransición durante el seguimiento del estudio. Esto no es consistente con una revisión sistemática14 que calculó tasas de retransición más bajas, con un promedio del 8% de las retransiciones entre pacientes que previamente habían hecho la transición del producto original al producto biosimilar un año después de la primera transición. Ya se ha sugerido que el efecto Nocebo explica la interrupción del tratamiento con biosimilares15,16, mientras que estudios previos no mostraron ningún perfil de eventos adversos en pacientes en transición en comparación con pacientes que no están en transición17,18,19. Además, las bioterapias (biosimilares y originales) podrían estar sujetas a cambios de fabricación con el tiempo20,21, lo que terminaría con una diferencia biológica sustancial entre la forma aprobada y la forma actual y diferencias de efectividad entre los productos. En nuestro estudio, la visualización longitudinal de los patrones de cambio muestra un número significativo de pacientes alternando entre productos originales y biosimilares, lo que sugiere cambios potenciales debido a la disponibilidad del producto y, por lo tanto, cambios aislados no médicos, o intercambiabilidad total percibida entre productos.

La principal fortaleza de este estudio descriptivo es la muestra grande y completa (a nivel francés) proporcionada por la base de datos de reclamaciones SNDS: pudimos incluir a todos los usuarios iniciales y prevalentes de inhibidores del TNF-alfa dentro del período de reembolso de productos biosimilares, y describir la población.

Sin embargo, este estudio tiene algunas limitaciones. Debido a la naturaleza médico-administrativa del SNDS, tuvimos que utilizar algoritmos y proxies, en particular, para evaluar las patologías de los pacientes. Sin embargo, aparte de la elección entre múltiples patologías, los códigos de antecedentes médicos utilizados en este estudio se basaron en la CIE-10 y se describieron y utilizaron en estudios anteriores. Además, no podríamos tener acceso a datos clínicos o de comportamiento que pudieran explicar las razones del uso del producto original en lugar del biosimilar. Además, estos resultados son específicos del caso de Francia y, considerando el hecho de que las políticas internas del país sobre biosimilares son un importante impulsor de su penetración, estos hallazgos no pueden extrapolarse a otros países.

En conclusión, aún queda camino por recorrer para implementar el uso de biosimilares en el tratamiento con inhibidores del TNF-alfa. La prescripción de biosimilares debería fomentarse especialmente en el ámbito minorista, especialmente para los dermatólogos y gastroenterólogos. El número de pacientes que reciben el producto original sigue siendo muy importante y es poco probable que disminuya rápidamente, ya que observamos una tasa de transición relativamente baja en los usuarios de etanercept y adalimumab. Es necesario realizar un mayor seguimiento de la tasa de iniciación de biosimilares, con métodos específicos para estimar el impacto de las políticas públicas, con el fin de evaluar la eficacia de las políticas a nivel nacional, como los incentivos financieros para la prescripción de biosimilares o la oportunidad potencial para que los farmacéuticos sustituyan el producto original por un biosimilar.

El SNDS cubre casi la totalidad (> 99%) de la población francesa: 68 millones de residentes. Cada persona está identificada mediante un número único y anónimo. El SNDS registra de forma integral los pacientes ambulatorios (medicamentos y procedimientos reembolsados) y hospitalizados (medicamentos caros dispensados ​​y procedimientos realizados durante la estancia hospitalaria, codificados según la clasificación común de procedimientos médicos –CCAM, y diagnósticos de alta codificados según la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Afines). Problemas de Salud, Décima Revisión, CIE-10) información de reembolso desde 2006. El SNDS también contiene información sociodemográfica sobre sexo, edad, lugar de residencia, estado vital y seguro universal complementario de salud (CSS – Complémentaire santé solidaire, un sistema que brinda acceso gratuito a la atención sanitaria para personas con ingresos anuales inferiores al 50% del umbral de pobreza) y quintiles del índice de privación (codificados del 1 al 5, siendo 1 el menos desfavorecido). Se registra el estado de los pacientes para el reembolso del 100% de la atención relacionada con una enfermedad a largo plazo (LTD) grave y costosa y el diagnóstico de LTD se codifica de acuerdo con la CIE-10. Debido a la naturaleza médico-administrativa de esta base de datos, la información clínica como la indicación del tratamiento no se registra sistemáticamente.

La SNDS ha sido ampliamente utilizada para realizar estudios farmacoepidemiológicos, especialmente sobre el uso, seguridad y eficacia de productos sanitarios22,23,24,25.

Los nombres de los originadores y productos biosimilares, las fechas de reembolso y las formulaciones se presentan en la Tabla complementaria S6.

La fecha de inicio del estudio se definió por la fecha de entrada del biosimilar en Francia, que difería para cada uno de los tres inhibidores del TNF-alfa estudiados (denominados más adelante inhibidores del TNF-alfa por simplicidad), infliximab (ATC L04AB02), etanercept (ATC L04AB01), adalimumab (ATC L04AB04). Por tanto, el momento 0 del estudio se fijó en el 27 de enero de 2015 para los usuarios de infliximab, el 10 de mayo de 2016 para los usuarios de etanercept y el 9 de octubre de 2018 para los usuarios de adalimumab. La fecha de finalización del estudio se fijó para el 30 de septiembre de 2021.

Los pacientes que iniciaron o utilizaron un inhibidor del TNF-alfa desde el año -1 del estudio hasta la fecha de finalización del estudio se incluyeron para un análisis global de la tasa de penetración de biosimilares, cualquiera que fuera la edad y la patología de los pacientes. Luego, el análisis se restringió a pacientes adultos para establecer patologías subyacentes con mayor precisión, y el estudio se centró en dos grupos de pacientes para análisis individuales: (i) pacientes adultos (≥ 18 años) que iniciaron un tratamiento con inhibidores de TNF-alfa desde el inicio del estudio. desde la fecha hasta la fecha de finalización del estudio (iniciadores), el inicio se definió como la primera dispensación de un inhibidor del TNF-alfa después de al menos un año sin ninguna otra dispensación de un inhibidor del TNF-alfa; (ii) pacientes adultos bajo tratamiento con un inhibidor del TNF-alfa en la fecha de inicio del estudio (usuarios frecuentes), definidos como aquellos que han recibido al menos una administración de un inhibidor del TNF-alfa dentro del período de tratamiento teórico (56 días para infliximab y 28 días para etanercept y adalimumab) suplementado con un período de amortiguación de 90 días antes de la fecha de inicio del estudio.

La fecha índice se definió como la fecha de la primera administración del inhibidor de TNF-alfa para los pacientes que iniciaron el tratamiento (i), y como la última administración antes de la fecha de inicio del estudio para los usuarios frecuentes (ii).

Se analizaron varias características de los pacientes. Las características sociodemográficas (sexo, edad, afiliación al seguro universal complementario de salud, índice de privación, región de residencia) se midieron en la fecha índice.

Las comorbilidades se evaluaron dentro de los cinco años anteriores a la fecha índice, utilizando los códigos ATC y ICD-10 que se muestran en la tabla complementaria S726. El historial de dispensación de corticosteroides, medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), medicamentos sistémicos no biológicos por un lado y medicamentos biológicos y dirigidos por el otro lado se evaluó dentro del año anterior a la fecha índice. Los códigos ATC para estos medicamentos se presentan en la Tabla complementaria S8.

El estudio se centró en las ocho patologías para las que los inhibidores del TNF-alfa estaban indicados y reembolsados ​​en Francia: artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, psoriasis, hidradenitis supurativa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y uveítis no infecciosa (Tabla complementaria S9). Como la indicación no se registra sistemáticamente en el SNDS, identificamos la patología con base en uno de los siguientes criterios de los antecedentes médicos del paciente: (a) al menos una hospitalización con un código CIE-10 como diagnóstico principal (EP) o diagnóstico relacionado ( RD) específico para la patología dentro de los cinco años anteriores a la fecha índice; (b) al menos una hospitalización cualquiera que sea el diagnóstico principal, con un código CIE-10 como complicación o diagnóstico asociado específico para la patología dentro del año anterior a la fecha índice; (c) una LTD con un código ICD-10 específico para la patología registrada dentro de los cinco años anteriores a la fecha índice; (d) además, solo para la psoriasis, al menos dos prescripciones de derivados tópicos de la vitamina D (código ATC D05AX) en un lapso de menos de dos años dentro de los cinco años anteriores a la fecha índice o al menos una sesión de fototerapia (procedimiento médico codificados con un código CCAM específico) dentro de los cinco años anteriores a la fecha del índice.

Los códigos ICD-10, códigos ATC y códigos de procedimientos médicos utilizados para la definición de patología27,28,29,30,31 se especifican en la Tabla complementaria S9.

Los pacientes que fueron categorizados en múltiples patologías fueron analizados más a fondo para retenerlos en una patología única, teniendo en cuenta el último indicador (fecha de inicio de hospitalización, fecha de inicio de LTD, fecha de dispensación de medicamentos o fecha de procedimiento médico) registrado en la base de datos antes de la fecha índice. En caso de igualdad, las hospitalizaciones con PD o RD por esta patología (criterio (a)) y LTD (criterio (c)) fueron indicadores preferidos para establecer la patología; si sigue siendo igual, se utilizó el número predominante de hospitalizaciones (PD-RD) el año anterior a la fecha índice. Otros casos de igualdad quedaron en una categoría “Patologías múltiples”.

Los pacientes sin patología identificada se clasificaron como patología “indeterminada”. Se excluyeron los pacientes tratados con una molécula no reembolsada por la patología identificada (especificada en la Tabla complementaria S9) o con múltiples patologías.

El término “Especialidad” se utilizó para agrupar grupos de patologías bajo los términos Reumatología (artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica), Dermatología (psoriasis e hidradenitis supurativa), Gastroenterología (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) y Oftalmología (infecciones no infecciosas). uveítis); el paciente fue considerado atendido por un Reumatólogo, Dermatólogo, Gastroenterólogo u Oftalmólogo según el grupo de especialidad correspondiente a su patología.

Los pacientes fueron seguidos desde la fecha índice hasta la fecha de finalización del estudio, cambio de molécula (incluidos otros medicamentos biológicos y dirigidos específicos, consulte la Tabla complementaria S8), interrupción del tratamiento (definida como un último parto dentro del período de estudio sin otro parto durante el siguiente período de cobertura complementado con el período de amortiguamiento de 90 días) o muerte, lo que ocurra primero. (i) y (ii) se esquematizaron en las figuras complementarias. 1a y b en aras de la claridad.

Un cambio se identificó como entregas consecutivas de la misma molécula pero con productos diferentes. El cambio se clasificó en tres subclases: “transición”, que se relacionaba con el cambio del producto original a uno de sus biosimilares; “retransición”, al cambio de producto biosimilar a producto original; “biotransición” al cambio de un biosimilar a otro biosimilar del mismo producto original. El tiempo para cambiar se calculó como la diferencia horaria entre la fecha índice y el primer cambio.

La interrupción del tratamiento se definió como el último parto dentro del período de estudio sin otro parto durante el siguiente período de tratamiento (56 días para infliximab, 28 días para etanercept y adalimumab) complementado con un período de amortiguación de 90 días. La fecha de interrupción se fijó en la fecha de finalización del período de amortiguamiento.

Con base en la población global inicial, la tasa de inicio de biosimilares, la tasa de prevalencia del producto original y la tasa de transición se calcularon anualmente y por molécula. La tasa de inicio de biosimilares se definió como el número de inicios de biosimilares dividido por el número total de inicios de la molécula. La tasa de prevalencia del producto original se estimó dividiendo el número de pacientes que recibieron al menos una entrega del producto original por el número total de pacientes que recibieron al menos una entrega de la molécula considerada. La tasa de transición se definió como el número de transiciones dividido por el número de pacientes elegibles para la transición, es decir, el número de pacientes que recibieron al menos una entrega del producto original.

Las características de los pacientes de las poblaciones (i) y (ii) se analizaron descriptivamente. Las variables cualitativas se resumieron utilizando efectivos y porcentajes en cada categoría y las variables cuantitativas mediante media y desviación estándar (DE) y mediana y rango intercuartil (RIQ).

Todas las extracciones del SNDS se realizaron con el software SAS Enterprise Guide versión 9.4; Los análisis se realizaron con R versión 3.5.2, utilizando múltiples paquetes, incluidos dplyr, ggplot2 y plotly.

De conformidad con la legislación de protección de datos y la normativa francesa, los autores no pueden divulgar públicamente los datos del Sistema Nacional de Datos Sanitarios de Francia (Système National des Données de Santé—SNDS). Sin embargo, cualquier persona o estructura, pública o privada, con o sin fines de lucro, puede acceder a los datos del SNDS previa autorización de la Oficina Francesa de Protección de Datos (CNIL), para realizar un estudio, una investigación o una evaluación en el interés público (https://www.snds.gouv.fr/SNDS/Processus-d-acces-aux-donnees y https://www.indsante.fr/). EPI-PHARE tiene acceso reglamentario permanente a los datos del Sistema Nacional de Datos Sanitarios (SNDS) francés a través de sus órganos constitutivos ANSM y CNAM. Este acceso permanente se otorga de conformidad con el Decreto francés N° 2016-1871 del 26 de diciembre de 2016 relativo al procesamiento de datos personales denominado “Sistema Nacional de Datos de Salud”, y los artículos de la ley francesa Art. R. 1461–13 y 14. Todas las solicitudes en la base de datos fueron realizadas por personas debidamente autorizadas, todos los métodos se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices y regulaciones pertinentes y el estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki. De acuerdo con el acceso regulatorio permanente otorgado a EPI-PHARE a través de ANSM y CNAM, este trabajo no requirió la aprobación de la Autoridad Francesa de Protección de Datos (CNIL). El estudio fue inscrito en el registro de estudios de EPI-PHARE sobre estudios a partir de datos del SNDS. Dado que los datos son anónimos, no se requirió consentimiento informado para participar.

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado (y sus archivos de información complementaria). No hay datos adicionales disponibles ya que el SNDS no es una base de datos de acceso público.

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Mahmoud Zureik

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Búsqueda bibliográfica: LH, HJ, ES; Diseño del estudio: todos; Extracción y recopilación de datos: HJ; Análisis estadístico: HJ; Interpretación de los resultados: todos; Redacción del manuscrito: HJ; Revisión del manuscrito: todas; Supervisión: ES, MZ Todos los autores confirman que tuvieron acceso completo a todos los datos del estudio y aceptan la responsabilidad de enviarlos para su publicación.

Correspondencia a Hugo Jourdain.

Los autores son empleados del Seguro Nacional de Salud de Francia (CNAM), la Agencia Nacional Francesa para la Seguridad de Medicamentos y Productos Sanitarios (ANSM) y la Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP) y no recibieron financiación para este estudio. La fuente de financiación no intervino en ningún paso del estudio. EPI-PHARE, grupo científico de interés entre la ANSM y el CNAM, es científicamente independiente de sus órganos constitutivos. Los autores declaran: no hay apoyo de ninguna organización para el trabajo enviado; no tener relaciones financieras con ninguna organización que pueda tener interés en el trabajo presentado en los tres años anteriores; ninguna otra relación o actividad que pueda parecer haber influido en el trabajo presentado.

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Jourdain, H., Hoisnard, L., Sbidian, E. et al. Uso de biosimilares de inhibidores del TNF-alfa en Francia: un estudio poblacional a nivel nacional utilizando el Sistema Nacional de Datos de Salud de Francia. Informe científico 12, 19569 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-24050-7

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Recibido: 11 de marzo de 2022

Aceptado: 09 de noviembre de 2022

Publicado: 15 de noviembre de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-24050-7

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